Tra tutti gli integratori proposti contro l'acne, uno solo dispone di una meta-analisi interamente dedicata: lo zinco. Risponde a due domande distinte, la prima delle quali raramente viene posta. Le persone con acne hanno meno zinco nel sangue rispetto agli altri? Sì, significativamente. E lo zinco assunto per via orale riduce le lesioni? Sì, in particolare le papule infiammatorie.
Questa guida parte da qui e va oltre: uno studio pubblicato ad Harvard nel 2024 spiega perché la pelle acneica manca di zinco localmente, anche quando il sangue non ne manca. Illustra anche una ragione per interessarsene che si sente di rado: lo zinco figura tra le alternative che permettono di ridurre la dipendenza dagli antibiotici. Poi risponde alle domande concrete, dose, forma, durata, interazioni, e spiega cosa lo zinco non fa.
La meta-analisi. Zinco ematico significativamente più basso negli acneici rispetto ai controlli; riduzione significativa delle papule infiammatorie con zinco orale, in monoterapia o come complemento; nessun effetto indesiderato maggiore rispetto ai comparatori. Il meccanismo. Uno studio di Harvard mostra che la pelle acneica sovraesprime proteine che fissano lo zinco, il che creerebbe una carenza locale che mantiene l'infiammazione, anche con valori ematici normali.
L'argomento antibiotico. Lo zinco orale figura tra i non-antibiotici che permettono di prevenire le resistenze e ridurre la dipendenza dagli antibiotici. In pratica. Gluconato, ai pasti, tre mesi prima di valutare. Gli studi hanno utilizzato dosi terapeutiche superiori ai riferimenti; 14 mg è una dose nutrizionale. Cosa lo zinco non fa. Non è un trattamento di prima linea, scarso effetto sui comedoni, e nulla contro noduli e cisti.
Perché la pelle ha bisogno di zinco
Lo zinco non è un ingrediente marginale per la pelle. Una revisione pubblicata in Frontiers in Medicine ricorda che la pelle contiene la terza più grande quantità di zinco dell'organismo, dopo i muscoli e le ossa, e che questo minerale partecipa all'integrità della pelle e delle mucose, a centinaia di reazioni enzimatiche e alla difesa antiossidante. Una carenza si manifesta con una gamma di malattie cutanee, e l'integrazione è utilizzata in un gran numero di indicazioni dermatologiche, sia infettive che infiammatorie, tra cui l'acne.
Il dettaglio più eloquente proviene da una revisione sui trasportatori di zinco nella pelle: le prime manifestazioni di una carenza di zinco sono cutanee. Dermatite, alopecia, acne, eczema, pelle secca e desquamante compaiono prima degli altri segni. La pelle è quindi sia un grande consumatore di zinco sia il primo organo a lamentarsi quando l'apporto non segue. Questo è ciò che rende logico verificare lo stato di zinco di una persona acneica, ed è precisamente quello che ha fatto la meta-analisi.
Ciò che la meta-analisi ha misurato
Lo zinco orale e topico è utilizzato nel trattamento dell'acne, ma mancavano prove definitive della sua efficacia. Una revisione sistematica e meta-analisi conforme alle raccomandazioni PRISMA è stata condotta per determinare se lo zinco sierico medio differisce tra acneici e controlli, e se i preparati di zinco sono efficaci nel trattamento dell'acne. I soggetti acneici avevano uno zinco sierico significativamente più basso rispetto ai controlli. I pazienti trattati con zinco hanno presentato un miglioramento significativo del numero medio di papule infiammatorie rispetto a quelli non trattati. Non vi era alcuna differenza significativa nell'incidenza degli eventi avversi tra integrazione di zinco e comparatori. Gli autori concludono che lo zinco è efficace per il trattamento dell'acne, particolarmente per ridurre il numero di papule infiammatorie, sia in monoterapia che come trattamento aggiuntivo.
Yee BE, Richards P, Sui JY, Marsch AF. Dermatol Ther 2020;33(6):e14252. DOI: 10.1111/dth.14252
I due risultati non dicono la stessa cosa e non richiedono la stessa risposta.
Il primo è un dato di fatto : in media, gli acneici hanno meno zinco nel sangue. Ciò giustifica di per sé verificare i propri apporti, indipendentemente da qualsiasi effetto terapeutico, e rientra in una logica di correzione nutrizionale: riportare un apporto insufficiente alla normalità.
Il secondo è un risultato di intervento : l'integrazione riduce le papule. Questo risultato proviene da studi che hanno, per la maggior parte, utilizzato dosi superiori agli apporti di riferimento, in una logica terapeutica. E riguarda le papule infiammatorie, i brufoli rossi, non sui comedoni. Lo zinco è antiossidante e immunomodulatore; agisce sull'infiammazione, non sulla cheratinizzazione del follicolo che produce i punti neri.
La revisione sistematica di JAMA Dermatology su tutti gli integratori orali nell'acne, 42 studi e 3.346 partecipanti, ha valutato lo zinco tra gli altri e ha notato un aspetto specifico: effetti digestivi segnalati per lo zinco, mentre gli effetti indesiderati erano rari per la maggior parte degli altri interventi. Questo è il principale vincolo pratico, e la sezione sul dosaggio vi ritorna. La nostra guida completa all'acne e agli integratori posiziona lo zinco rispetto alle altre cinque famiglie selezionate.
Il meccanismo scoperto nel 2024
L'acne vulgaris, la rosacea e l'idrosadenite suppurativa sono affezioni infiammatorie croniche della pelle con presentazioni cliniche simili. Un'analisi comparativa dei dati trascittomici di queste tre malattie ha identificato i geni espressi in modo differenziale e i percorsi arricchiti, specifici per ciascuna o condivisi. Diverse proteine che legano lo zinco, SERPINA1, S100A7, S100A8, S100A9 e KRT16, si sono rivelate fortemente e costantemente sovraespresse nelle tre malattie. L'ipotesi degli autori è che queste proteine potrebbero fissare e sequestrare lo zinco, portando a una carenza locale di zinco e a un'infiammazione aumentata. Identificano un apporto alimentare elevato di zinco come approccio terapeutico promettente e ne confermano l'efficacia in un modello murino di acne.
Li L, Hajam I, McGee JS, et al. Exp Dermatol 2024;33(7):e15145. DOI: 10.1111/exd.15145
Questo lavoro, condotto nel laboratorio di genetica di George Church a Harvard, fornisce il pezzo che mancava alla meta-analisi. Quest'ultima ha riscontrato uno zinco sierico più basso e un effetto dell'integrazione, senza spiegare il perché. Ecco una spiegazione coerente: nella pelle infiammata, proteine che legano lo zinco sono massicciamente prodotte, in particolare le proteine S100, note come marcatori dell'infiammazione cutanea. Esse sequestrano lo zinco localmente, il che crea una carenza locale nella lesione stessa, e questa carenza mantiene l'infiammazione.
Due conseguenze pratiche. Innanzitutto, questo spiega perché un apporto di zinco può aiutare anche in qualcuno il cui dosaggio sierico è normale: il problema è locale, non sistemico. Inoltre, questo chiarisce la logica dei dosaggi terapeutici degli studi: è necessario un apporto sufficiente per saturare le proteine che sequestrano e rendere lo zinco disponibile nella pelle. Si tratta di un'ipotesi meccanicistica convalidata negli animali, non ancora di uno studio clinico costruito su questo ragionamento, e deve essere letta come tale.
Zinco e antibiotici: l'argomento della resistenza
Gli antibiotici rimangono un pilastro del trattamento dell'acne infiammatoria e pongono un problema noto: le resistenze. Una revisione pubblicata in Expert Review of Anti-infective Therapy descrive la resistenza di Cutibacterium acnes come un problema globale, elevata per i macrolidi e la clindamicina, più bassa per le tetracicline, e che può portare a risposte lente e recidive. Tra le strategie per contenerla, gli autori classificano lo zinco orale insieme al perossido di benzoile, all'acido azelaico e ai retinoidi, e concludono che l'uso di non-antibiotici come lo zinco può prevenire la resistenza e ridurre la dipendenza dagli antibiotici.
Una revisione della letteratura dedicata allo zinco nell'acne va nella stessa direzione e lo formula dal punto di vista del paziente: i trattamenti standard, topici e sistemici, inducono un'ampia gamma di effetti indesiderati, e lo zinco costituisce un'alternativa promettente grazie al suo basso costo, efficacia e assenza di effetti indesiderati sistemici. Questi sono tre argomenti che un trattamento antibiotico di diversi mesi non può vantare.
Significa che la domanda merita di essere posta al proprio dermatologo: lo zinco può accompagnare il trattamento, ridurne la durata, o subentrare nella terapia di mantenimento. I dati precedenti giustificano la domanda.
Non significa interrompere un antibiotico prescritto per sostituirlo con lo zinco di propria iniziativa. E c'è un'interazione concreta da conoscere: lo zinco riduce l'assorbimento delle tetracicline e dei chinoloni, che sono precisamente gli antibiotici dell'acne. In caso di assunzione simultanea, è necessario distanziare di almeno due ore e segnalarlo al prescrittore.
Dosaggio, forma, durata: le risposte oneste
Il dosaggio
È il punto dove è necessario essere precisi, perché due logiche si sovrappongono. Gli studi clinici sull'acne hanno generalmente utilizzato dosi superiori agli apporti nutritivi di riferimento, in un approccio terapeutico strutturato. Un integratore che apporta 14 mg di zinco al giorno, cioè circa il 140 % dei valori di riferimento, segue un'altra logica, nutrizionale: corregge il deficit relativo evidenziato dalla meta-analisi, senza raggiungere le dosi degli studi. È un dosaggio che si assume senza particolare monitoraggio. I dosaggi terapeutici elevati, a lungo termine, richiedono un parere medico per una ragione precisa: lo zinco entra in competizione con il rame per l'assorbimento, e un eccesso prolungato può portare a una carenza di rame con anemia e disturbi neurologici.
La forma
Una revisione pubblicata su Dermatologic Therapy ha confrontato l'efficacia e il profilo degli effetti indesiderati delle diverse formulazioni di zinco utilizzate nell'acne, tra cui il gluconato, il solfato, l'acetato e l'ossido. Il gluconato è una delle forme più studiate per via orale in questa indicazione. Il solfato è storicamente il più associato a disturbi digestivi. Quello che conta su un'etichetta è la quantità di zinco elementare, non il peso del sale: 104 mg di gluconato di zinco apportano circa 14 mg di zinco. La nostra guida completa dello zinco descrive in dettaglio l'assorbimento comparato delle forme.
La durata
Tre mesi è il punto di riferimento realistico. Gli studi sugli integratori nell'acne durano generalmente da otto a dodici settimane, e il ciclo di rinnovamento di una lesione infiammatoria si conta in settimane. Niente si giudica prima di sei settimane. Una foto all'inizio, con la stessa illuminazione e lo stesso angolo, permette di vedere un calo progressivo del numero di papule che lo specchio quotidiano non mostra.
| Domanda | Quello che dicono i dati | In pratica |
|---|---|---|
| Quale dosaggio? | Studi a dosi terapeutiche superiori ai valori di riferimento; deficit relativo misurato negli acneici | 14 mg al giorno secondo la logica nutrizionale; dosi elevate su parere medico |
| Quale forma? | Gluconato tra i più studiati per via orale; solfato il più irritante | Gluconato, leggendo la quantità di zinco elementare |
| Per quanto tempo? | Studi di 8-12 settimane | Tre mesi, foto mensile |
| Quando? | Effetti digestivi segnalati, soprattutto a stomaco vuoto | Ai pasti, lontano dai cereali integrali, dal ferro e dal calcio |
| Con cosa no? | Assorbimento delle tetracicline e chinoloni ridotto | Distanziare di due ore, informare il prescrittore |
Ciò che lo zinco non fa
Non è un trattamento di prima linea. Una revisione di Dermatologic Clinics lo formula senza ambiguità: al di fuori degli stati di carenza sistemica, esistono poche prove che dimostrino in modo convincente l'efficacia dello zinco come trattamento di prima linea affidabile per la maggior parte delle malattie della pelle, ma può essere considerato trattamento coadiuvante. Una revisione più recente del Journal of Dermatological Treatment conferma l'interesse dello zinco nelle malattie infiammatorie e raccomanda l'integrazione a chiunque sia deficitario, invitando al contempo a grandi studi sullo zinco in monoterapia.
Agisce poco sui comedoni. La meta-analisi misura una riduzione delle papule infiammatorie, non dei punti neri. I comedoni dipendono dalla cheratinizzazione del follicolo, su cui lo zinco non ha un'azione documentata. Per questo tipo di lesioni, un trattamento topico cheratolitico rimane il primo intervento.
Non fa nulla contro i noduli e le cisti. Le lesioni profonde, dolorose, che lasciano cicatrici, rientrano nella competenza di un dermatologo e di trattamenti la cui efficacia è provata a un livello completamente diverso. Ogni mese di attesa è un mese di cicatrici potenziali.
Il protocollo ragionevole
120 capsule che apportano ogni giorno 14 mg di zinco elemento sotto forma di gluconato, ossia 104 mg di gluconato di zinco, con 2 mg di vitamina B6. La quantità di zinco elemento è scritta chiaramente, che è il primo criterio di lettura di un'etichetta. Due capsule durante un pasto, 60 giorni di trattamento, disponibile anche in abbonamento.
Vedi lo ZincoAssumere ai pasti. Distanziare di due ore dagli antibiotici. Non superare la dose consigliata senza consiglio medico.
Scegli quello che ti assomiglia di più: la risposta viene mostrata qui sotto.
Le prime manifestazioni di una carenza di zinco sono cutanee, e i tuoi segni ne accumulano diversi. Un dosaggio ematico confermerà, ma un'integrazione nutrizionale ai pasti si giustifica fin da ora, per tre mesi. Se il dosaggio risulta basso, la questione di una dose più elevata va discussa con il tuo medico.
Lo zinco figura tra i non-antibiotici che riducono la dipendenza dagli antibiotici secondo le revisioni sulla resistenza. Porta questo argomento al tuo dermatologo per discutere di un passaggio o di un accorciamento. Nel frattempo, se inizi lo zinco, distanzialo di due ore dall'antibiotico e avverti il prescrittore.
La meta-analisi misura una diminuzione delle papule infiammatorie, non dei comedoni, che rientrano nella cheratinizzazione del follicolo. Per i punti neri, un trattamento locale cheratolitico rimane la prima leva, e lo studio probiotico del nostro articolo sull'asse intestino-pelle è quello che ha misurato l'effetto più netto su questo tipo di lesioni.
Noduli, cisti e cicatrici non rientrano nello zinco, che gli stessi dermatologi qualificano come trattamento adiuvante. I trattamenti dermatologici hanno un'efficacia provata a un altro livello, e ogni mese conta per le cicatrici. Lo zinco potrà accompagnare il trattamento, non precederlo.
Questo test orienta, non sostituisce il parere di un professionista sanitario.
Domande frequenti
L'efficacia
Lo zinco è efficace contro l'acne?
È l'integratore più documentato in questa indicazione. Una meta-analisi pubblicata su Dermatologic Therapy ha dimostrato che le persone con acne hanno un livello di zinco nel sangue significativamente più basso rispetto ai controlli, e che coloro che vengono trattati con zinco ottengono una riduzione significativa del numero di papule infiammatorie, sia come monoterapia che come trattamento aggiuntivo. Gli effetti indesiderati non erano più frequenti rispetto ai comparatori. La revisione sistematica di JAMA Dermatology su 42 studi lo posiziona tra gli integratori studiati, segnalando disturbi digestivi.
Perché le persone con acne hanno carenza di zinco?
Uno studio pubblicato nel 2024 da un team di Harvard propone una spiegazione. Confrontando i geni espressi nell'acne, nella rosacea e nell'idrosadenite, i ricercatori hanno trovato nelle tre malattie una forte sovraespressione di proteine che legano lo zinco, come S100A7, A8 e A9. La loro ipotesi è che queste proteine sequestrino lo zinco nella pelle infiammata, creando una carenza locale che mantiene l'infiammazione, anche quando il livello nel sangue è normale. Hanno successivamente confermato l'effetto di un apporto elevato di zinco su un modello animale di acne.
Lo zinco agisce sui comedoni?
Meno chiaramente che sui brufoli rossi. La meta-analisi misura precisamente una diminuzione delle papule infiammatorie, cioè delle lesioni rosse. Lo zinco è antiossidante e immunomodulatore, il che spiega un'azione sulla componente infiammatoria piuttosto che sui comedoni, che dipendono più dalla cheratinizzazione del follicolo. Per i comedoni, un trattamento locale cheratolitico rimane la prima opzione.
Lo zinco è sufficiente per trattare l'acne?
No, e una revisione su Dermatologic Clinics lo afferma chiaramente: al di là delle vere carenze, ci sono poche prove che lo zinco sia un trattamento di prima linea affidabile per le condizioni cutanee, ma può essere considerato come trattamento aggiuntivo. Questo è il contesto appropriato. Nell'acne lieve, come complemento a un trattamento locale o come supporto a una terapia, con un posto speciale per le persone con livello di zinco nel sangue basso.
Dosaggio e forma
Quale dose di zinco per l'acne?
Bisogna distinguere due approcci. Gli studi clinici hanno generalmente utilizzato dosi superiori agli apporti di riferimento, in una logica terapeutica controllata. Un integratore che apporta 14 mg di zinco al giorno, cioè circa il 140% dei valori di riferimento, segue una logica nutrizionale: corregge il deficit relativo misurato nei soggetti con acne senza raggiungere le dosi degli studi. Le dosi elevate a lungo termine richiedono una valutazione medica, poiché lo zinco interferisce con l'assorbimento del rame.
Quale forma di zinco scegliere?
Il gluconato è una delle forme più studiate per via orale nell'acne e figura in una revisione che confronta le formulazioni utilizzate, insieme al solfato, all'acetato e all'ossido. Il solfato è storicamente il più associato a disturbi digestivi. Ciò che conta sull'etichetta è la quantità di zinco elemento, non il peso del sale: 104 mg di gluconato di zinco apportano circa 14 mg di zinco.
È necessario dosare lo zinco prima di integrarsi?
Non è indispensabile a dose nutrizionale, ma è utile se l'acne resiste o se altri segni di carenza si aggiungono: unghie fragili, caduta di capelli, cicatrizzazione lenta, infezioni ricorrenti. Una revisione sui trasportatori dello zinco ricorda che le prime manifestazioni di una carenza sono cutanee: dermatite, alopecia, acne, eczema, pelle secca. Un dosaggio nel sangue è semplice e poco costoso, anche se riflette imperfettamente le riserve.
In pratica
Quanto tempo bisogna prendere lo zinco per vedere un effetto sull'acne?
Tre mesi è il parametro realistico. Gli studi sugli integratori nell'acne durano generalmente da 8 a 12 settimane, e il ciclo di rigenerazione di una lesione infiammatoria si misura in settimane. Nulla si può valutare prima di sei settimane. Una foto all'inizio, con la stessa luce e lo stesso angolo, permette di vedere una riduzione progressiva del numero di papule che lo specchio quotidiano non mostra.
Quando prendere lo zinco, in quale momento della giornata?
Durante un pasto, per limitare il disturbo digestivo che è il principale effetto indesiderato segnalato. Il pasto ideale contiene pochi cereali integrali e legumi, i cui fitati riducono l'assorbimento dello zinco, e nessun integratore di ferro o calcio assunto contemporaneamente. La sera a cena è spesso il momento più pratico.
Con cosa non si deve prendere lo zinco?
Con gli antibiotici della famiglia delle tetracicline e dei chinoloni, di cui riduce l'assorbimento: distanziare di almeno due ore, e parlarne al prescrittore poiché questi antibiotici sono precisamente quelli per l'acne. Con un integratore di ferro o calcio assunto nello stesso momento. E con un pasto molto ricco di fitati. Lo zinco e la vitamina B6, al contrario, sono comunemente associati.
Quali sono gli effetti collaterali dello zinco?
Essenzialmente digestivi: nausea, disturbo gastrico, sapore metallico, soprattutto a stomaco vuoto e a dose elevata. L'assunzione ai pasti li limita. A dose elevata e prolungata, lo zinco riduce l'assorbimento del rame, il che può portare a carenza di rame con anemia e disturbi neurologici: questa è la ragione per non superare le dosi consigliate senza monitoraggio medico. La meta-analisi non trova differenza negli effetti indesiderati tra zinco e comparatori alle dosi degli studi.
Antibiotici
Lo zinco può sostituire gli antibiotici contro l'acne?
Non di vostra iniziativa, ma la domanda è legittima e documentata. Una revisione sulla resistenza agli antibiotici nell'acne classifica lo zinco orale tra i non-antibiotici che possono prevenire le resistenze e ridurre la dipendenza dagli antibiotici. Una revisione della letteratura sullo zinco nell'acne sottolinea il suo basso costo, la sua efficacia e l'assenza di effetti indesiderati sistemici, in contrasto con i trattamenti standard. È un argomento da portare al vostro dermatologo, non una ragione per interrompere un trattamento prescritto.
Cosa ricordare sullo zinco e l'acne?
Che è l'unico integratore anti-acne con una meta-analisi dedicata, che misura un livello di zinco nel sangue più basso negli acneici e una riduzione delle papule infiammatorie sotto integrazione. Che uno studio del 2024 spiega una carenza locale per sequestro nella pelle infiammata. Che lo zinco riduce la dipendenza dagli antibiotici secondo le revisioni sulla resistenza. Che la dose nutrizionale corregge il terreno senza riprodurre gli studi. E che interviene come supporto, mai al posto di un dermatologo quando la pelle è compromessa.
Glossario
- Papula infiammatoria
- Brufolo rosso, senza pus visibile; il tipo di lesione su cui la meta-analisi ha misurato l'effetto dello zinco.
- Comedone
- Punto nero o punto bianco, lesione non infiammatoria legata alla cheratinizzazione del follicolo; poco sensibile allo zinco.
- Zinco elemento
- Quantità di zinco reale contenuta in un sale di zinco; 104 mg di gluconato apportano circa 14 mg di zinco elemento.
- Gluconato di zinco
- Sale di zinco tra i più studiati per via orale nell'acne, generalmente meglio tollerato del solfato.
- Proteine S100
- Proteine dell'infiammazione cutanea che legano lo zinco; la loro sovraespressione nell'acne suggerisce un sequestro locale dello zinco.
- Sequestro
- Fissazione di un minerale da parte di proteine che lo rendono indisponibile localmente, anche se il tasso ematico è normale.
- Fitati
- Composti dei cereali integrali e dei legumi che riducono l'assorbimento dello zinco assunto nello stesso pasto.
- Tetracicline
- Famiglia di antibiotici di riferimento nell'acne, il cui assorbimento è ridotto dallo zinco assunto contemporaneamente.
- Trattamento adiuvante
- Intervento che accompagna un trattamento principale senza sostituirlo; la cornice che i dermatologi danno allo zinco.
Fonti
Gli studi citati di seguito sono stati identificati tramite PubMed.
- Yee BE, Richards P, Sui JY, Marsch AF. Livelli sierici di zinco ed efficacia del trattamento con zinco nell'acne volgare: revisione sistematica e meta-analisi. Dermatologic Therapy, 2020;33(6):e14252. DOI
- Li L, Hajam I, McGee JS, et al. Analisi trascrittomica comparativa dell'acne, della rosacea e dell'idradenite suppurativa a favore dello zinco alimentare ad alta dose come agente terapeutico. Experimental Dermatology, 2024;33(7):e15145. DOI
- Cervantes J, Eber AE, Perper M, Nascimento VM, Nouri K, Keri JE. Il ruolo dello zinco nel trattamento dell'acne: revisione della letteratura. Dermatologic Therapy, 2018;31(1):e12576. DOI
- Zou P, Du Y, Yang C, Cao Y. L'oligoelemento zinco e le affezioni cutanee. Frontiers in Medicine, 2023;9:1093868. DOI
- Bin BH, Hojyo S, Seo J, et al. Il ruolo della famiglia Slc39a dei trasportatori di zinco nell'omeostasi dello zinco cutaneo. Nutrients, 2018;10(2):219. DOI
- Sardana K, Gupta T, Garg VK, Ghunawat S. Resistenza agli antibiotici di Propionibacterium acnes : situazione mondiale, diagnosi e gestione. Expert Review of Anti-infective Therapy, 2015;13(7):883-896. DOI
- Searle T, Ali FR, Al-Niaimi F. Lo zinco in dermatologia. Journal of Dermatological Treatment, 2022;33(5):2455-2458. DOI
- Bae YS, Hill ND, Bibi Y, Dreiher J, Cohen AD. Usi innovativi dello zinco in dermatologia. Dermatologic Clinics, 2010;28(3):587-597. DOI
- Shields A, Ly S, Wafae B, et al. Sicurezza ed efficacia dei nutraceutici orali nel trattamento dell'acne: revisione sistematica. JAMA Dermatology, 2023;159(12):1373-1382. DOI
